中国癫痫基因1.0项目发现第12个新的癫痫致病基因-CELSR1

郑州大学第一附属医院小儿神经科陈铮青年医生在参加“癫痫全外显子测序结果分析进修班”期间发现了新的癫痫致病基因-CELSR1，这也是中国癫痫基因1.0项目发现第12个新的癫痫致病基因，该研究在广州医科大学附属第二医院廖卫平教授团队的指导协助下完成。通过对356例儿童部分性癫痫的患者进行三人组全外显子测序分析，在6例病人中发现了CELSR1变异，包括1个新生杂合无义变异、1个新生杂合错义变异和4对复合杂合错义变异。在这6例病人中杂合子变异患者表现为较轻的癫痫表型BECTS ，对抗癫痫药物反应良好，复合杂合变异的患者表现为较重的局灶性癫痫表型，发作更频繁，单药治疗反应差，同时也表现出轻微的智力障碍。目前仍有大量的部分性癫痫患者不能找到明确的致病基因，该研究提示CELSR1是一种新的儿童部分癫痫的致病基因。该研究成果《CELSR1 variants are associated with partial epilepsy of childhood》已在国际经典的神经遗传学杂志《American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics》上正式发表。郑州大学第一附属医院陈铮、广州医科大学附属第二医院罗胜和佛山市妇幼保健院刘志刚为共同第一作者，广州医科大学附属第二医院廖卫平教授为通讯作者。该研究得到了第四军医大学西京医院邓艳春教授和汕头市潮南民生医院何素丽教授的鼎力支持；该研究还得到了广州金谱公司、北京智因东方公司、深圳安吉康尔公司的支持。

Figure：Schematic diagram of CELSR1 and the localization of the variants of CELSR1 identified in this study.

CELSR1基因编码的蛋白属于钙粘蛋白超家族的成员，参与平面细胞极性(PCP）。在高等脊椎动物中，PCP信号在神经管关闭中起重要作用。CELSR1在胚胎发育早期的神经干细胞增殖区大量表达。CELSR1突变既往已经证实与淋巴管畸形-9有关(OMIM#619319)，导致淋巴水肿的CELSR1突变均为破坏性突变并伴有不全外显，CELSR1基因在中枢神经系统疾病中的作用仍不确定。本研究以廖卫平教授提出的“基因的量依赖学说”为基础，应用创新性致病基因评估方法对未知的癫痫基因从基因和变异两个层面进行致评估，结合大量病例，明确了CELSR1是部分性癫痫的致病基因。2021年12月中国癫痫基因1.0项目已经报道CELSR3为癫痫的致病基因，新的癫痫致病基因CELSR1的发现，表明该基因家族功能可能和癫痫密切相关。该研究扩展了CELSR1基因的表型谱，开拓了对儿童部分性癫痫的病因学新认识，在指导癫痫的临床精准治疗和判断预后方面具有更重要意义。

文章链接：http://doi.org/10.1002/ajmg.b.32916